Una nuevo enfoque para combatir la resistencia a antimicrobianos
Combina la destrucción directa de patógenos bacterianos con una respuesta inmune simultánea.
Imagen: escherichia coli-NAID
Una nueva clase de compuestos combinan de manera única la destrucción directa de bacterias y parásitos patógenos resistentes a los antimicrobianos con una respuesta inmune rápida simultánea. Estos hallazgos se publicaron en Nature.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado a la resistencia a los antimicrobianos como una de las 10 principales amenazas de salud pública mundial. Se estima que para 2050, las infecciones resistentes a los antibióticos podrían cobrar 10 millones de vidas cada año.
Algunas líneas de investigación, como las del Winstar Institute de Philadelphia, EE. UU., están desarrollando una nueva generación de antimicrobianos denominados inmuno-antibióticos de acción dual o Dual-Acting Immuno-Antibiotics (DAIA).
Los antibióticos existentes se dirigen a las funciones bacterianas esenciales, incluida la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, la síntesis de la pared celular y las vías metabólicas.
La nueva propuesta se centra en bloquear una vía metabólica que es esencial para muchas bacterias patógenas, pero que está ausente en los humanos. Esta vía, denominada del fosfato de metileritritol (MEP) o vía no mevalonato, es responsable de la biosíntesis de isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas.
Una enzima de la vía MEP, la 4-hydroxy-3-methylbut-2-enyl diphosphate reductase (IspH), está presente en bacterias Gram-negativas, micobacterias y apicomplejos. Los Apicomplexa son organismos unicelulares, formadores de esporas y endoparásitos obligados de animales, que causan enfermedades como la babesiosis, malaria, criptoporoidosis y toxoplasmosis, entre otras.
El sustrato de la IspH, el (E) -4-hidroxi-3-metil-but-2-enil pirofosfato (HMBPP), que no se produce en humanos y otros primates, activa las células T citotóxicas Vγ9Vδ2 en concentraciones extremadamente bajas.
Las células T Vγ9/Vδ2 aparecen solo en humanos y otros primates y representan una población menor y no convencional de leucocitos en sangre periférica que se expanden drásticamente es muchas infecciones agudas y pueden exceder a los demás tipos de linfocitos en pocos días.
El laboratorio utilizó modelos informáticos para analizar varios millones de compuestos capaces de unirse y bloquear a la enzima IspH. Dado que los inhibidores de la IspH disponibles no podían penetrar la pared celular bacteriana, identificaron y sintetizaron nuevas moléculas inhibidoras que pudieron penetrar dentro de las bacterias.
En conclusión, el bloqueo de la IspH y la activación del sistema inmune por su sustrato HMBPP a concentraciones muy bajas, logró la destrucción de numerosas bacterias resistentes a los antibióticos conocidos. Se demostró que todos los compuestos probados no eran tóxicos para las células humanas.
El desarrollo de nuevos agentes inmunoterapéuticos basados en los intermediarios de la vía MEP que activan la proliferación de células T Vγ9/Vδ2, podría ser una alternativa para tratar las infecciones por bacterias multirresitentes.