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Las drogas contra el cáncer se están acercando a una de las mutaciones más letales

Los estudios para bloquear la proteína KRAS han recibido un importante impulso luego de la aprobación de la droga sotorasib por la FDA

Un gen llamado KRAS está mutado en aproximadamente una cuarta parte de todos los tumores. En el 2021, la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos aprobó la primera terapia contra el cáncer de pulmón dirigida a los tumores con la mutación KRAS: la droga sotorasib (Lumakras), fabricada por la empresa de biotecnología Amgen en Thousand Oaks, California. 

Hasta hace poco no había ningún tratamiento eficaz para detener esta actividad que promueve el cáncer (oncoiniciadora) de las proteínas mutadas de KRAS. La nueva aprobación se fundamentó en los resultados iniciales de un estudio que incluyó a 124 personas con cáncer de células no pequeñas (Non-small cell lung cancer / NSCLC) y la mutación G12C en KRAS, que habían recibido antes otros tratamientos. En el estudio clínico, llamado CodeBreaK100el sotorasib achicó los tumores del 36 % de los participantes. Y esas respuestas tumorales duraron una mediana de 10 meses. En cambio, los tratamientos estándar achican los tumores en menos del 20 % de las personas con NSCLC que volvió después de un tratamiento anterior, y esos efectos suelen durar poco.

Si bien la aprobación de sotorasib fue un hito, el fármaco se dirige solo a una mutación específica en la proteína KRAS y sus efectos son transitorios. 

KRAS forma parte de una familia de genes RAS que incluye también HRAS y NRAS. Se trata de uno de los grupos de oncogenes más frecuentemente alterados en las neoplasias humanas. Este primer atisbo de éxito ha demostrado que es posible tratar al KRAS “no tratable”. Treinta años de búsqueda no han logrado producir un fármaco que se enfrente a una de las familias más letales de proteínas cancerígenas y ahora los investigadores académicos y de la industria están desarrollando formas de mejorar su enfoque. 

La proteína KRAS se encuentra en el centro de vías celulares cruciales, variando entre dos conformaciones, de un estado “apagado” a un estado “encendido” cuando se une a la molécula de señalización GTP. Las mutaciones asociadas con el cáncer aumentan la probabilidad de que la proteína permanezca en su estado “activo” y se pueden encontrar en casi todos los tipos de tumores. Tales mutaciones son particularmente frecuentes en algunos de los cánceres más mortales: más del 80 % de los cánceres de páncreas tienen una mutación KRAS, por ejemplo, al igual que aproximadamente el 30 % de los adenocarcinomas de pulmón y los tumores colorrectales.

Tanto el sotorosib como un medicamento aún no aprobado llamado adagrasib, fabricado por Mirati Therapeutics en San Diego, California, atacan los tumores al unirse a las proteínas KRAS que contienen una mutación llamada G12C. Es el mutante de KRAS más común que se encuentra en los tumores de pulmón, pero no es la mutación de KRAS más prevalente en general. Esto significa que la mayoría de las personas con cánceres mutantes en KRAS todavía no tienen una terapia dirigida a su mutación. Se han registrado docenas de ensayos de medicamentos que se dirigen a la proteína KRAS. Aunque mayoría son para cánceres que portan la mutación G12C, algunos grupos están comenzando a probar medicamentos dirigidos a G12D y otros enfoques.

Las proteínas NRAS y HRAS podrían ayudar a los tumores con mutaciones en KRAS a eludir el efecto de fármacos como el sotorasib, lo que lleva a algunos investigadores a explorar los “inhibidores de pan-RAS” que bloquean las tres proteínas. Mientras tanto, se están realizando esfuerzos para hacer que los inhibidores de G12C sean más efectivos combinándolos con otros medicamentos contra el cáncer, pero con resultados mixtos. Algunas investigaciones se enfocan en una combinación de sotorasib y medicamentos que desencadenan el sistema inmunitario contra los tumores, llamados inhibidores de puntos de control. 

Otros estudios tienen como objetivo ampliar la eficacia de sotorasib y otros fármacos KRAS al prevenir o retrasar la aparición de resistencia. Varios ensayos clínicos están combinando inhibidores de KRAS con terapias que bloquean otros componentes de las vías de señalización que controla la proteína. Este enfoque ha tenido éxito para algunos otros tipos de cáncer, como los tumores de colon con mutaciones en la proteína BRAF. Ciertos estudios apuntan a la búsqueda de moléculas que puedan unirse a diferentes formas de la proteína a medida que cambia entre sus estados de activación y desactivación. 

Aunque todo esto sugiere que las investigaciones todavía tienen mucho camino por recorrer, no disminuye el logro de finalmente tratar el KRAS que “no se puede tratar”.