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El RNA de interferencia comienza a usarse como terapia

Lumarisan es el tercer medicamento que aprueba la FDA basado en la tecnología de iRNA.

Se trata de la tercera aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. de una terapia basada en RNA de interferencia (iRNA). Los desarrollos, que se iniciaron hace veinte años, se transforman en nuevas terapias disponibles para distintas enfermedades.

Hace más de 20 años, dos biólogos estadounidenses, Andrew Fire y Craig Mello, descubrieron el proceso de iRNA en el que un RNA de doble cadena puede bloquear la síntesis de una proteína, un descubrimiento revolucionario que les valió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología del 2006.

La FDA aprobó el Lumasiran, bajo la marca Oxlumo, un medicamento para tratar un trastorno genético conocido como hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1). La PH1 provoca una sobreproducción de oxalato por el hígado, que puede acumularse en el riñón y tracto urinario y causar cálculos renales, daño generalizado de órganos y enfermedad renal en etapa terminal. La PH1 no tenía tratamiento, salvo un trasplante de hígado.

El fármaco reduce los niveles de producción de oxalato en el hígado al bloquear el mRNA que codifica la glicolato oxidasa, una enzima involucrada en la síntesis de oxalato, con un fragmento de RNA bicatenario conocido como RNA de pequeña interferencia o siRNA (small interfering RNA).

Lumasiran, que fue desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals, con sede en Cambridge, Massachusetts, reduce los niveles de oxalato en los pacientes, reduciendo así el riesgo de complicaciones renales en el futuro.

Uno de los obstáculos del desarrollo fue la administración del siRNA a las células correctas en concentraciones lo suficientemente altas para ser terapéuticamente relevantes. Otra cuestión clave fue que los siRNA se degradan fácilmente y debían identificarse formas de empaquetar el siRNA.

Una de las primeras técnicas efectivas consistió en recubrirlas en nanopartículas lipídicas o LNP (Lipid-Based Nanoparticles). Pero las LNP se acumulan en el hígado pero no se dirigen específicamente a ese órgano. Alnylam desarrolló la técnica GalNac, que consiste en unir un azúcar, la N-acetilgalactosamina, al siRNA. Los receptores en la superficie de las células hepáticas reconocen la N-acetilgalactosamina, lo que permite que las moléculas conjugadas alcancen esas células con un alto nivel de especificidad y limitan los efectos fuera del objetivo. La técnica GalNac es específica para las células hepáticas, por lo que, aún deben descubrirse formas de llegar a otros órganos.

Es el tercer medicamento de este tipo en obtener la aprobación regulatoria. Hay otras dos terapias de iRNA aprobadas por la FDA, y ambas pertenecen a Alnylam.

Una de ellas es patisiran (comercialmente Onpattro), un tratamiento de iRNA para un trastorno genético que causa la acumulación de la proteína transtiretina en el sistema nervioso, conocida como amiloidosis transtiretina hereditaria, que fue aprobado en 2018. El segundo medicamento, givosiran (comercialmente Givlaari), diseñado para tratar la porfiria hepática aguda, una condición genética que conduce a la acumulación de moléculas de polipirina tóxicas, recibió aprobación en 2019.

Una de las últimas terapias desarrolladas por Alnylam es inclisiran, un tratamiento de iRNA para el colesterol alto que inhibe la producción hepática de PCSK9, enzima involucrada en el metabolismo del colesterol. Es el primer tratamiento con iRNA de una afección común. La droga, bajo la marca Leqvio de Novartis, ya ha sido aprobada por la European Commission y se espera que la apruebe la FDA.

Otras empresas de biotecnología, como Dicerna Pharmaceuticals y Arrowhead Pharmaceuticals, también tienen varios fármacos iRNA en sus proyectos.