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Boehringer Ingelheim avanza con el primer inhibidor oncológico Pan-KRAS

BI 1701963 ha sido diseñado para pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados con mutaciones KRAS.

El compuesto ha pasado a las pruebas clínicas de Fase I, solo y en combinación con trametinib, inhibidor de MEK, en pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados con mutaciones KRAS. Boehringer Ingelheim presentó hoy datos preclínicos prometedores de su programa pan-KRAS, en la Conferencia Internacional de la American Association for Cancer Research– AACR-NCI-EORTC- sobre objetivos moleculares y terapias contra el cáncer en Boston, EE. UU.

El inhibidor pan-KRAS ha sido diseñado para apuntar a una amplia gama de variantes oncogénicas de KRAS, incluidas las principales oncoproteínas G12 y G13. Los datos preclínicos mostraron que el fármaco podría bloquear el crecimiento del tumor para muchas otras mutaciones G12, más allá del G12C, así como la anormalidad G13 KRAS.

KRAS, o Kristen RAt Sarcoma viral oncogene, que controla la proliferación celular, fue identificado en 1982. Ha sido reconocido durante mucho tiempo como un oncogén importante, responsable de muchos tipos de cáncer humano. Se sabe que uno de cada 7 tumores está producido por mutaciones de KRAS, lo que lo transforma en un target para desarrollar una terapia del cáncer. Casi todos los cánceres pancreáticos son producidos por mutaciones de KRAS. EL 40% de los cánceres colorrectales y el 30% de los adenocarcinomas de pulmón están ocasionados por KRAS. La proteína KRAS es un nodo central en una de las más importantes redes de señales dentro de las células. Se la encuentra en dos estados: off, en las células sanas, y on en las células cancerosas. El desafío es encontrar tratamientos efectivos para los cánceres ocasionados por KRAS, no solo para pasar KRAS al estado off, sino mantenerlo y evitar la aparición de resistencia. Cuando se encuentra en on de manera persistente, se pueden activar varias vías de señalización aguas abajo, incluida la vía KRAS-RAF-MEK-ERK bien caracterizada, lo que previene la muerte celular normal y promueve el crecimiento tumoral.

KRAS ha evadido los intentos de desarrollar inhibidores durante casi 40 años. Solo recientemente han ingresado a la clínica compuestos prometedores dirigidos a la mutación KRAS específica G12C. Sin embargo, hay muchas mutaciones del gen KRAS más allá de G12C que impulsan el crecimiento tumoral y que previamente no han sido controladas, como KRAS-G12D y KRAS-G12V, que constituyen la mitad de todos los cánceres provocados por KRAS.

BI 1701963 inhibe KRAS al unirse a la proteína SOS1, un activador de KRAS, ofrece el potencial de inhibir KRAS independientemente del tipo de mutación. Los datos preclínicos han demostrado que el inhibidor pan-KRAS bloquea el crecimiento tumoral para muchas mutaciones probadas de los genes G12 y G13 KRAS, los residuos más frecuentemente afectados de la proteína. Además, el compuesto es selectivo para líneas celulares de cáncer con mutaciones en el gen KRAS.

En estudios no clínicos, la combinación de BI 1701963 con un inhibidor de MEK demostró un fuerte impacto en la señalización de KRAS y resultó en una mayor actividad antitumoral basada en el bloqueo de dos vías y un mecanismo de acción complementario para mantener bajo control los cánceres controlados por KRAS. El bloqueo de la vía dual KRAS que combina la inhibición de pan-KRAS y MEK tiene potencial para mejorar aún más la eficacia.

En las pruebas preclínicas, BI 1701963 bloqueó el crecimiento tumoral de muchas mutaciones K12 G12 y G13, y combinarlo con la inhibición de MEK mejoró su actividad antitumoral, según BI.